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前列腺癌正电子显像剂的临床研究及应用进展www.822944.com

发布日期:2019-11-09 12:36   来源:未知   阅读:

  · 118图库彩图图库百度美呐净水:让千万家庭用上直饮水站上一方高地之后的持续创新更难。大富翁现场开奖记录!前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤。近年来,我国的前列腺癌发病率呈明显上升趋势,在70岁以上男性泌尿系生殖系统肿瘤中居第一位,前列腺癌正成为显著影响我国男性健康的泌尿系统恶性肿瘤。

  前列腺癌的分期、分级是影响预后的重要因素,早期发现、早期诊断是提高前列腺癌疗效的关键。常见的评价前列腺癌的影像学方法包括超声、MRI、CT及骨显像等。常规的形态学成像技术如CT、MRI等在检测前列腺癌局部复发及转移灶特别是淋巴结转移时具有一定的局限性,而PET可以通过异常代谢的检测显示CT、MRI容易遗漏的淋巴结转移等转移灶,PET与CT、MRI的结合能够同时提供功能、代谢及形态学信息,减少电离辐射,缩短采集时间、提高诊断准确率,既有利于更全面的显示原发灶和转移灶,也便于更精确地评估前列腺癌的分期以指导治疗,尤其是在诊断复发和局限性前列腺癌方面有着巨大的优势和潜能。

  目前,临床上有许多正电子显像剂成功应用于各种肿瘤的成像,但在前列腺癌成像方面作用相对局限,随着近年来新的放射性标记物不断被引入临床应用,PET/CT及PET/MR在前列腺癌诊断方面也不断取得突破,展现出更广阔的应用前景。

  18F-FDG是目前临床上应用最成功的PET显像剂之一,其成像的基础是恶性肿瘤的葡萄糖代谢增高,因此可以通过显示葡萄糖代谢来检测肿瘤病灶。正常前列腺对18F-FDG的摄取较低并且均匀,而前列腺癌多伴有不同程度的局灶性18F-FDG摄取增高。癌性淋巴结转移常表现为淋巴结的摄取异常,Chang等人通过与盆腔淋巴结清扫术后的病理相对照,发现18F-FDGPET/MR诊断前列腺癌淋巴结转移的灵敏度、特异度、准确率分别为75%、100%、83.3%,表明18F-FDGPET/MR在评价淋巴结转移方面有较高的应用价值。

  18F-FDGPET/MR目前多用于原发性前列腺癌的检测、分期、治疗效果的评估及预测有去势抵抗的前列腺癌。由于正常组织及非肿瘤病变也可存在葡萄糖摄取增高,膀胱的生理性排泄和肠道生理性摄取常干扰位于前列腺癌灶和盆腔淋巴结的检测;同时,由于部分前列腺癌细胞膜上的葡萄糖转运蛋白表达相对较低,前列腺癌细胞生长速度相对较缓慢,因此部分前列腺癌细胞对18F-FDG的摄取较低,特别是在检测分化较好的前列腺癌灶方面仍具有一定的局限性。

  有研究表明,对于分化程度越低的前列腺癌灶,18F-FDG摄取越高,表现为异常浓聚的明显高代谢区,同时多参数MR可见侵袭及转移等恶性肿瘤征象,对于分化较好的前列腺癌,特别是早期前列腺癌,由18F-FDG摄取相对较低,有时难以与良性前列腺增生相鉴别。Brown等人的研究表明,当异常代谢区SUVmax>6时,应当进一步进行活检等检查,除外前列腺癌。

  前列腺炎也可见伴有前列腺区的代谢增高,由于急性炎症反应,也可伴有前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen,PSA)升高,前列腺炎造成的PSA升高在规律抗炎治疗后会下降,如果下降至4.0ng/ml以下,或下降幅度超过70%,可除外前列腺癌。

  在合成细胞膜时,胆碱通过细胞表面的转运蛋白进入细胞,在胆碱激酶的协同作用下合成细胞膜的主要成分磷脂酰胆碱。由于前列腺癌细胞膜合成速度明显增加,癌细胞的胆碱运输增加及胆碱激酶水平明显升高,因此,通过显示胆碱在癌细胞的代谢可有效检测前列腺癌细胞。近年来,11C-胆碱和18F-胆碱作为显像剂已被广泛应用于科研和临床。

  11C-胆碱在前列腺癌中的代谢变化已被用于成像,而2012年美国食品及药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准了11C-胆碱用于局部治疗后的亚临床复发性疾病的检测,使11C-胆碱的临床应用价值得到进一步证实。有研究表明11C-胆碱可以用于检测前列腺切除术后伴有前列腺特异性膜抗原(prostatespecificmembraneantigen,PSMA)升高的隐匿性前列腺癌灶,并且,11C-胆碱PET/MRI在识别及定位早期肿瘤病灶方面远优于二者的单独使用,因此可以应用于早期前列腺癌检测。

  尽管11C-胆碱作为前列腺癌显像剂应用于临床是一个里程碑式的进展,但由于11C-胆碱半衰期较短(t1/2约为20分钟),而生产11C-胆碱需要回旋加速器,因此在一定程度上限制了其在临床的普及应用。相对于11C-胆碱,18F-胆碱由于半衰期相对更长、合成方式更简便,因而在临床上有更加广阔的应用前景,近年来也有很多学者对其进行了研究。

  Piert等人研究了利用18F-胆碱PET与多参数MR融合图像在引导前列腺穿刺活检方面的应用,结果表明,利用18F-胆碱PET/MR融合图像引导前列腺穿刺活检可行而准确。相比于单纯多参数MR图像引导穿刺,MR多参数成像的优势与18F-胆碱PET功能成像的优势相结合可以提高前列腺癌灶的检出率。而Kim等人对18F-胆碱PET/MRI的代谢容积参数(metabolicvolumetricparameters,MVP)在检测早期前列腺癌方面的应用进行了研究,18F-胆碱PET和MR各自对肿瘤病灶的检出率分别为80.0%、83.0%,而18F-胆碱PET/MRI图像融合技术对肿瘤病灶的检出率为93.3%,明显高于二者单独使用。

  在动力学参数方面,尽管目前有大量关于18F-胆碱药代动力学的研究报道,但是18F-胆碱PET/MR动力学参数的临床意义尚未被评估。由于动力学参数在指导其更加广泛、安全的临床应用方面有重要意义,因此,Choi等人通过与临床病理进行对照,研究了18F-胆碱PET/MR成像的动力学参数在评估中高危前列腺癌患者中的潜在临床应用价值。其研究表明,在18F-胆碱PET/MR的各项参数中,肿瘤病灶的最大标准摄取值(themaximumstandardizeduptakevalue,SUVmax)与肿瘤的PSMA水平、临床分期、术后前列腺癌风险评估指数(canceroftheprostateriskassessment,CAPRA)等多项临床病理参数表现出良好的相关性。

  根据术后前列腺癌风险评估指数评价为高危组患者的SUVmax值显著高于中危组;前列腺影像报告和数据系统(prostateimagingreportinganddatasystem,PIRADS)评分与肿瘤的体积、肿瘤细胞百分比、CAPRA等表现出显著相关性;在检测前列腺癌腺体外转移的灵敏度方面,相比于单独MR(50%)及单独PET(75%)检查,PET/MR融合成像(88%)灵敏度显著提高。由于CAPRA、PSA等病理学数据与前列腺癌患者的预后相关,该研究结果提示前列腺癌18F-胆碱PET/MR参数在分析患者预后方面有潜在应用价值。

  PSMA是一种特殊的跨膜蛋白,在绝大多数前列腺癌患者中过度表达,有病理学研究表明,在对前列腺癌及转移灶的病理学检测中,PSMA的灵敏度为65.9%,而特异度高达94.5%,因此PSMA被认为是前列腺癌分子显像及治疗的理想靶标。以标记PSMA的显像剂近年来广泛应用于临床试验和科学研究,早先开发的标记细胞内部PSMA的显像剂图像对比度及灵敏度较低,成像效果不理想。

  Eder等人2012年开发引进的68Ga-PSMA[Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-(68Ga-PSMAHBED-CC)]作为一种细胞外的PSMA配体,在近年来引起了广泛的关注和研究。由于其产生不需要回旋加速器,产出方式简便;对表达PSMA的肿瘤细胞有高度的特异性;肿瘤与背景组织的对比度高以及对前列腺癌患者优异的再分期作用等优点,68Ga-PSMAHBED-CC被认为是最有前景的前列腺癌显像剂,并且已被应用于临床。同时,68Ga-PSMAHBED-CC在前列腺癌患者接受如131I或177Lu标记的PSMA配体放射性核素治疗后预测治疗反应方面也显示出良好的应用前景。

  除了68Ga-PSMAHBED-CC成功应用于临床前列腺癌的检测外,近年来,新的PSMA标记物如18F-PSMA-1007也被开发应用,相比于68Ga-PSMAHBED-CC,18F-PSMA-1007经泌尿系统代谢较晚,膀胱和输尿管等集尿系统显像剂的生理性浓聚对盆腔病灶的干扰较小,在初步研究中,18F-PSMA-1007也展现出良好的应用前景。

  对于局灶性前列腺癌,根治性前列腺切除术为治疗的“金标准”,但是患者在术后常发生生化复发,美国泌尿外科学会(AmericanUrologicalAssociation,AUA)及欧洲泌尿外科学会(EuropeanAssociationofUrology,EAU)将前列腺癌根治术后连续两次血清PSA水平≥0.2ng/ml定义为生化复发,生化复发是前列腺癌进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。出现生化复发的患者需要进行进一步全面的全身评估,以判断是否已发生临床复发,Rauscher等通过与补救性淋巴结清扫术后组织病理对比,研究了68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR在评估前列腺癌生化复发患者淋巴结转移的价值。

  在所有切除的179例淋巴结中病理证实为淋巴结转移的有68例(38.0%),其中,68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR与形态学成像(CT、MRI)检测淋巴结转移的特异度分别为97.3%和99.1%;在68例阳性淋巴结中,68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR检出其中的53例,占77.9%,而形态学成像只检出其中的18例,占26.5%,68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR成像在检出淋巴结转移方面显著优于形态学成像;68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR检测阳性淋巴结直径均值为(8.3±4.3)mm(区间为4~25mm),www.822944.com形态学成像检测阳性淋巴结直径均值为(13.0±4.9)mm(区间为8~25mm),表明68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR可以检测到直径更小的淋巴结转移灶,这对于更早的检测发现早期复发性前列腺癌至关重要;Boreta等的研究则表明,在前列腺癌根治术后复发的患者中,当PSA<2ng/dl时,68Ga-PSMAHBED-CCPET仍能够检测出大部分复发及转移灶,进一步证实了68Ga-PSMAHBED-CC作为显像剂在检测早期、亚临床复发性前列腺癌中的价值;在评估68Ga-PSMAPET对前列腺癌患者的再分级作用的研究中,Habl等人发现,68Ga-PSMA作为显像剂可以在复发及转移癌灶出现形态学改变之前对其进行检测;同时,在纳入研究的100例患者中,43%的患者进行了前列腺癌的再分期,依据再分期结果,41%的患者需要不同程度的调整原有治疗方案,表明了68Ga-PSMA作为显像剂在前列腺癌的临床分期及临床治疗策略的制定方面有重要的作用。

  68Ga-PSMAHBED-CC的临床安全性和全身辐射剂量相关指标对其临床应用十分重要,而临床上对68Ga-PSMAHBED-CC代谢动力学的试验评估仍然较少。Pfob等人对68Ga-PSMAHBED-CC作为显像剂在前列腺癌患者体内的生物学分布及放射剂量进行了测定,研究发现,68Ga-PSMAHBED-CC作为显像剂可以相对降低患者的吸收剂量。

  68Ga-PSMAHBED-CC在肾脏、肝脏、唾液腺、脾脏中的生物学分布依次降低,膀胱尿路上皮和肾脏受到的照射剂量最大,相比于其他非PSMA标记的显像剂,68Ga-PSMAHBED-CC的肾脏吸收剂量仍相对较高。68Ga-PSMAHBED-CCPET单次扫描剂量低于5mSv,介于常规显像剂的作用剂量范围之间。由于试验中每次扫描后膀胱不完全充盈及显像剂随尿液的产生和排出,实际膀胱壁和肾脏的受照剂量可能比试验预期的低。该研究过程中未发现68Ga-PSMAHBED-CC有明显的药理毒副反应,其安全性及患者可忍受度均较高。

  作为68Ga-PSMAHBED-CC之后又一种新的PSMA标记物,18F-PSMA-1007有经泌尿系统代谢较晚的优点,可以减少输尿管及膀胱显像剂的生理性浓聚对周围早期微小病变的干扰,因而相对于68Ga-PSMAHBED-CC有独特优势。Kambiz等人对同一例接受前列腺癌根治术后生化复发的患者分别进行68Ga-PSMAHBED-CC和18F-PSMA-1007PET/CT检查,结果发现由于膀胱内显像剂的干扰,68Ga-PSMAHBED-CC未能确切显示膀胱周围的复发病灶,相反,18F-PSMA-1007由于受膀胱显像剂干扰小,能够确切观察到膀胱周围的复发病灶,Giesel等人的研究也观察到类似结果。同时,Giesel等人对12例前列腺癌生化复发的患者进行18F-PSMA-1007PET/CT检查,结果发现,在检测到的50个阳性淋巴结中,有44(88.0%)个直径小于8mm,这显示了18F-PSMA-1007对淋巴结转移优异的检出效率。

  总之,由于极高的特异度和良好的灵敏度,PSMA标记物68Ga-PSMAHBED-CC、18F-PSMA-1007在前列腺癌特别是早期、亚临床复发性前列腺癌的检测、评价、预后评估及指导前列腺癌的精准、个体化治疗方面有十分重要的应用价值和广阔的应用前景,已经应用于临床的68Ga-PSMAHBED-CCPET/MR在检测早期前列腺癌特别是淋巴结转移方面相对于常规检测手段有明显优势,将来有望发展成为指导前列腺癌精准治疗的有效工具,而18F-PSMA-1007在前列腺癌病灶及淋巴结转移的检测方面相对于68Ga-PSMAHBED-CC有独特优势,可以与68Ga-PSMAHBED-CC相协同,进一步提高早期微小病灶的检出效率。

  同时,仍需要更多的多中心试验对68Ga-PSMAHBED-CC、18F-PSMA-1007在临床中的应用价值进行更深入的评估。

  68Ga可以和转铁蛋白结合显示铁代谢变化,而前列腺癌灶的转铁蛋白受体表达广泛上调,活性增高,从而可以用68Ga-枸橼酸作为前列腺癌检测的正电子显像剂显示前列腺癌病灶,同时,肿瘤细胞对68Ga-枸橼酸的摄取可以作为转铁蛋白受体生物活性的测量尺度。68Ga-枸橼酸放射性活度及生物半衰期均较短,可以减少病人的受照剂量,并且产生不需要回旋加速器,获得途径相对简便,因此在前列腺癌的成像中有广阔的应用前景。

  Behr等人对68Ga-枸橼酸作为显像剂的可行性进行了初步研究,其研究表明,在注射超过210MBq的68Ga-枸橼酸约210分钟后进行图像采集能够良好地显示前列腺癌灶及软组织、骨转移灶,病灶的位置分布与CT、MRI、骨扫描的结果相一致;肿瘤病灶的SUVmax值显著高于肝脏、肌肉等转铁蛋白受体表达正常的组织;同时,数据表明,68Ga-枸橼酸可以探测到隐匿在肝脏和淋巴结的微小病灶,表明该显像剂可用于早期前列腺癌盆腔淋巴结转移的检测和晚期前列腺癌内脏转移时评估内脏的肿瘤负荷。

  此研究发现68Ga-枸橼酸对淋巴结转移检出率较低,约为40%,这可能是由于转移灶没有充分摄取示踪剂而呈现假阴性。对68Ga-枸橼酸的临床应用研究仍然处于早期阶段,由于研究纳入研究的样本量较少,68Ga-枸橼酸临床应用价值、代谢动力学参数及PET/MR成像协议仍需要进一步大样本的深入研究及临床随访。

  除了上述几类显像剂外,还有11C-乙酸盐、11C-蛋氨酸、18F-5α-二氢睾酮等显像剂也可用于前列腺癌PET成像。其中,18F-5α-二氢睾酮已经被用于去势抵抗的前列腺癌患者,可以检测雄激素受体阳性的前列腺癌及评估抗雄激素药物的治疗效果。而11C-乙酸盐在检测复发性前列腺癌灶特别是淋巴结转移方面有一定的作用,同时,在检测早期、亚临床复发性前列腺癌灶方面存在一定的局限性。

  PET/MR及PET/CT作为新型多模态分子影像技术,可以在细胞与分子水平上对肿瘤进行显像,从而实现对疾病的早期诊断与科学评价。应用不同的正电子显像剂可以评估前列腺癌的糖代谢、脂质代谢、受体变化等的生物学改变,使PET/MR及PET/CT在前列腺癌的诊断、评价及预后评估等方面相对于常规检测手段有独特的优势和良好的效果。在精准医疗时代,以PSMA标记物为代表的前列腺癌特异性显像剂开发并引入临床应用,为前列腺原位癌、早期局部转移癌患者进行靶向照射、补救性淋巴结清扫等精准靶向治疗提供更新、更准确的影像学指导,为选择穿刺部位、局部靶向治疗及疗效判断提供更为详细和有用的信息,从而为临床更科学的规划前列腺癌患者治疗方案提供有力依据,在推动前列腺癌的精准、个体化治疗方面有广阔的应用前景。

  来源:张宝平,孙洪赞,郭启勇.前列腺癌正电子显像剂的临床研究及应用进展[J].现代肿瘤医学,2019(11):2013-2018.

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